на нашем сайте:

 

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ДИАБЕТОЛОГИИ

А. С. Аметов, Москва

(статья публикуется на сайте "ВОЭД" с согласия автора)

Ключевые слова: передовая, диабет, лечение, всесторонний метаболический контроль

Key words: editorial, diabetes, treatment, total metabolic control

Результаты многих международных клинических исследований, проведенных за последние три десятилетия, значительно расширили знания о патогенезе сахарного диабета (СД), что дало возможность разработать новую классификацию СД и определить основные направления в совершенствовании диагностики заболевания и профилактики его осложнений. Внедрение новых научных достижений в клиническую практику позволяет существенно улучшить качество жизни многих больных СД, так как направлено на оптимизацию лечения СД и его осложнений.
Известно, что многие больные СД страдают от сосудистых, неврологических и органоспецифиче-ских нарушений, обусловленных основным заболеванием. Поэтому до сих пор актуальными остаются улучшение контроля гликемии, своевременная диагностика доклинических стадий сосудистых осложнений и их эффективное лечение. В этом большую помощь оказывают научные исследования, направленные на изучение фундаментальных механизмов развития заболевания, определение генетического риска и серьезный анализ причин развития осложнений.
Частоту, тяжесть и прогрессирование многих диабетических осложнений определяет не только длительность заболевания, но и выраженность гипергликемии и метаболических нарушений. Риск возникновения осложнений обусловливают и другие факторы, которые сегодня изучаются.
В этой связи следует особо отметить, что стратегии, которые были разработаны, действительно позволяют улучшить контроль гликемии при СД типа 1, в частности с использованием программ гибкой интенсивной инсулинотерапии. Результаты, полученные в рамках исследования "Контроль за диабетом и его осложнениями" (DCCT), продемонстрировали возможность снижения риска развития ретинопатии, нефропатии и нейропатии в среднем на 50%. Таким образом, были закончены споры о необходимости обеспечения хорошего контроля гликемии с целью предотвращения развития осложнений СД типа 1.
В развитие исследования DCCT в 1994 г. был инициирован клинический протокол EDIC, в который включили 1375 пациентов с СД типа 1 из 1425 участвовавших в исследовании DCCT. Необходимо особо отметить, что, несмотря на некоторое ухудшение показателей контроля гликемии, у этих пациентов было четко зафиксировано сохранение достигнутых в рамках DCCT клинических эффектов. Это позволило сделать заключение о наличии у больных СД сосудистой или метаболической памяти.
Кроме того, было выдвинуто предположение о том, что чем быстрее будут достигнуты цели лечения и чем дольше они будут зафиксированы, тем более значимы могут быть проявления метаболической и сосудистой памяти. Несомненно, что механизмы формирования метаболической или сосудистой памяти нуждаются в детальном изучении.
Результаты, полученные в рамках исследований DCCT и EDIC, явились хорошим стимулом для применения аналогичного подхода по отношению и к больным СД типа 2.
Одной из составляющих успеха исследований DCCT и EDIC была программа интенсивной инсулинотерапии, позволившая с учетом возможностей того времени (1982—1993 гг.) приблизиться к физиологической динамике секреции инсулина у больных СД типа 1.
В этой связи с целью максимального приближения к физиологическим условиям динамики секреции инсулина у больных СД типа 1 исследования ведутся фактически по трем основным направлениям: 1) усовершенствование препаратов инсулина; 2) усовершенствование способов доставки инсулина; 3) усовершенствование методов трансплантации как культуры β-клеток, так и поджелудочной железы в целом.
Говоря об усовершенствовании препаратов инсулина, целесообразно напомнить, что в идеале короткодействующий инсулин должен давать "живой" пик инсулиновой активности, сочетающийся с изменением уровня глюкозы в связи с приемом пищи и затем быстро исчезающий. И, напротив, длительно действующий инсулин должен обеспечивать постоянную базальную инсулинемию. Профили созданных ранее препаратов инсулина не отвечали этим требованиям. С помощью генно-инженерной технологии были разработаны аналоги инсулина, моделируемые таким образом, чтобы они максимально соответствовали желаемому профилю действия инсулина.
Так, мономерные аналоги инсулина характеризуются более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем короткодействующие инсулины, существующие как гексамерные формы. Они были получены путем замещения последовательности аминокислот на местах, критических для формирования димера или гексамера.
Рациональность применения аналогов инсулина заключается в том, что они более близки к физиологическим параметрам динамики естественного инсулина. Это позволяет делать инъекции непосредственно во время приема пищи, а не за 20— 40 мин до еды, улучшить постпрандиальный контроль гликемии и снизить риск развития поздней гипогликемии. Такие аналоги были разработаны, они существуют или в виде мономеров в растворе, или быстро диссоциируют в мономеры, таким образом ускоряя абсорбцию инсулина из подкожной ткани.
В свою очередь длительно действующие аналоги инсулина были разработаны путем изменения изо-электрической точки молекулы, что позволило замедлить подкожную абсорбцию и обеспечить ее равномерность. Будучи доступными в форме растворов (а не суспензии), аналоги длительно действующих инсулинов имеют более воспроизводимые равномерные абсорбционные профили.
Обсуждая современные схемы инсулинотерапии, следует отметить, что изменилась и терминология. Так, вместо термина "интенсивная инсулинотерапия" предлагается использовать термин "гибкая инсулинотерапия". А в дополнение к известному делению инсулинов в зависимости от начала и продолжительности действия предлагается делить препараты инсулина в зависимости от физиологических принципов заместительной терапии: прандиальный инсулин и постабсорбтивный инсулин.
В то же время в зависимости от способов доставки активно разрабатываются следующие типы: ингаляционный, оральный, кожный инсулины, инъекционный и назальный инсулины.
Еще в 1925 г. Gansselen показал, что инсулин, введенный через легкие в виде аэрозоля, способен снижать уровень глюкозы в крови, а в 1971 г. Wiggley подтвердил такую возможность, получив аналогичные результаты.
В настоящее время введение аэрозольного инсулина через легкие с помощью специальных ингаляторов считается одним из наиболее перспективных методов лечения. К преимуществам такого подхода относят значительно большую поверхность для абсорбции (40—140 м2), наличие в легких тонкого эпителия (0,1—0,3 мкм), наличие около 500 млн альвеол, отсутствие немедленной деградации в печени при объемной скорости кровотока около 5 л в минуту наряду со значительно меньшей восприимчивостью к изменениям слизистой.
Ингаляционный инсулин чаще всего представляет собой сухой порошок, расфасованный в специальные пакеты, он стабилен при комнатной температуре, характеризуется низкой возможностью роста в нем микробов; и при использовании современных специальных ингаляторов существует возможность введения как очень низких, так и очень высоких доз.
Исследования, выполненные с применением аэрозольной формы инсулина, показали, что он хорошо переносится пациентами, при том что около 10—40% от ингалированной дозы абсорбируется в циркуляции, хотя эта величина может зависеть от используемой ингаляционной системы. Исследования 2-й и 3-й фазы убедительно продемонстрировали, что ингаляционный инсулин можно применять в качестве прандиального инсулина для достижения хорошего гликемического контроля. Также было показано, что оптимальным сочетанием для пациентов с СД типа 1 является ингаляционный инсулин в сочетании с подкожным введением базального инсулина, а для пациентов с СД типа 2 возможна комбинация ингаляционного инсулина с принимаемыми внутрь сахароснижающими препаратами.
Значительный интерес представляют исследования академика РАН Н. А. Платэ и соавт., сформулировавших концепцию создания полимерных производных инсулина для приема внутрь. Инсулин иммобилизуют в полимерном гидрогеле с помощью модифицированного специфического ингибитора протеиназ. Ингибитор предотвращает протеолиз инсулина и обеспечивает повышение скорости проникновения гормона в кровоток. В эксперименте авторы показали, что прием внутрь препаратов инсулина, предварительно обработанных гидрогелем, приводит к снижению уровня глюкозы в крови. В то же время дозы, необходимые для такого снижения, при пероральном применении были выше в 1,5—2 раза, чем при использовании традиционных инъекционных способов введения инсулина. В литературе есть данные, свидетельствующие, что принимаемый внутрь инсулин может активно модифицировать иммунную реакцию, ответственную за поражение β-клеток на стадии пред-диабета типа 1. В случае подтверждения этого предположения перспективы применения такого инсулина могут быть, действительно, многообещающими. Исследования в этом направлении продолжаются.
Определенные надежды связывают с трансплантацией островков Лангерганса путем полной или сегментарной пересадки поджелудочной железы. Однако для предотвращения отторжения трансплантата после такого вмешательства больным требуется постоянная иммуносупрессивная терапия. Учитывая высокую стоимость, а также определенные проблемы и ограничения, связанные с получением донорской поджелудочной железы для трансплантации, можно сказать, что этот метод лечения в нашей стране будут использовать еще не скоро.
В настоящее время разрабатываются различные способы защиты островковых клеток поджелудочной железы от иммунной атаки. Преимуществами инкапсулирования островковых клеток являются:
— отсутствие возможного вовлечения "защищенных" островков в процесс аутоиммунной деструкции;
— решение проблемы поиска донора благодаря использованию островковых клеток животного происхождения;
— простота имплантации, которая в этом случае представляет малую хирургическую операцию и не является препятствием для внедрения метода, наряду с возможностью взаимодействовать с глюкозой и адекватно секретировать инсулин.
Очевидно, перспективным направлением является использование псевдо-β-клеток, полученных с помощью генно-инженерной технологии и имитирующих опосредованную глюкозой секрецию инсулина. Известно, что посредством переноса гена клетки могут быть запрограммированы на синтез и секрецию инсулина. Серьезным достижением в этой области может быть разработка клеточной линии, которая, как это бывает в физиологических условиях, реагировала бы на глюкозу и секретиро-вала инсулин. Идеально, чтобы эта клеточная линия была неиммуногенной и, следовательно, не подвергалась бы опасности отторжения. Исследования в этом направлении продолжаются.
Более близкой перспективой успешного лечения пациентов с СД типа 1 может быть трансплантация человеческой донорской культуры островков β-клеток поджелудочной железы. Об этом свидетельствует анализ результатов исследований, выполненных по так называемому Эдмонтонскому протоколу. В соответствии с Эдмонтонским протоколом используется поджелудочная железа человека, погибшего от мозговой комы. Пациенты на 1— 3 дня поступали в радиологическое отделение клиники. Островковые клетки, полученные на основании протокола RICORDI, вводили медленно, используя подачу самотеком в портальную вену. Пациента выписывали после однократного ультразвукового исследования, подтверждающего отсутствие тромбоза в портальной вене. После трансплантации пациенты получали "нестероидную" иммуносупрессивную терапию.
В данной программе участвовали 48 пациентов с СД типа 1 (средний возраст 41,5 года — от 24 до 64 лет). Все пациенты до трансплантации получали инсулинотерапию в различных режимах, и уровень гликированного гемоглобина у них был в среднем около 8%, что указывало на отсутствие компенсации СД.
При подведении 3-летних итогов данного исследования были зафиксированы следующие результаты. Независимость от инъекций инсулина в течение первого года после трансплантации культуры человеческих β-клеток имели 84% пациентов! В течение 2-го года после трансплантации не нуждались в инсулинотерапии 64% больных. Причем у пациентов, не зависящих от инъекций инсулина, уровень гликированного гемоглобина снизился с 8 до 6%, что говорило о стойкой компенсации СД в этой группе. Хорошую функцию трансплантированной культуры β-клеток поджелудочной железы подтверждали результаты определения уровня С-пептида в плазме крови, который был стабильно повышен в 87,2% случаев, что свидетельствовало о хороших компенсаторных резервных возможностях трансплантированной культуры островковых клеток.
В настоящее время хорошо известно, что СД типа 1 развивается вследствие иммуноопосредованной деструкции островковых β-клеток. Было сделано определенное число попыток с использованием различных терапевтических подходов, направленных на прекращение процесса иммунного разрушения β-клеток и восстановление их функции. В этой связи не вызывает сомнения тот факт, что вмешательство должно начинаться на уровне иммунных нарушений. Такие программы должны быть реализованы при поддержке на государственном уровне и состоять из следующих этапов.
• Выявление иммунной активации путем определения антител к островковым клеткам, антител к инсулину и антител к глутамата декар-боксилазе.
• Раннее выявление нарушений функции β-клеток поджелудочной железы, например снижение или выпадение 1-й фазы в секреции инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы.
• Целенаправленное вмешательство на уровне иммунных нарушений с обязательным мониторингом эффективности.
В настоящее время хорошо известно, что СД типа 2 представляет собой тяжелое, прогрессирующее заболевание, связанное с развитием как микро-, так и макрососудистых осложнений. Больные СД типа 2 составляют 85—90% от общего количества больных СД. По мнению проф. Р. Де Фронзо, патогенез СД типа 2 представляет собой кульминацию двух одномоментно протекающих процессов. С одной стороны, сниженная чувствительность к инсулину на уровне периферических тканей, с другой — недостаточная секреция инсулина для того, чтобы преодолеть, компенсировать инсулинорези-стентность.
Кроме того, при разработке современных схем управления СД типа 2 мы также должны учитывать различные источники поступления глюкозы в кровь, различные механизмы, с помощью которых инсулин регулирует уровень глюкозы в крови, и наличие, хотя и потенциально обратимых, глюко-зотоксичности и липотоксичности, вызывающих как структурные повреждения, так и функциональные нарушения на уровне β-клеток поджелудочной железы и способствующих развитию и прогрессированию заболевания.
В этой связи, говоря о перспективах, несомненно, следует вести речь о многофакторной программе управления СД типа 2 с учетом всех возможных механизмов развития гипергликемии при этом заболевании.
Очевидно, что терапевтические воздействия, включающие снижение массы тела путем ограничения количества калорий, физические упражнения, изменение поведения, применение препаратов сульфонилмочевины, бигуанидов, а также инсулинотерапия, даже в течение относительно короткого времени способны ликвидировать многие дефекты, ответственные за метаболические изменения при СД типа 2.
Нужно особо отметить, что препараты сульфонилмочевины и бигуаниды используются для лечения больных СД типа 2 уже 50 лет. Другими словами, уже накоплен значительный опыт их клинического применения, известны как положительные, так и отрицательные эффекты, анализ которых позволяет сделать заключение, что перспективы их дальнейшего применения выглядят достаточно благоприятно.
В то же время нельзя не обратить внимание на разработки, интенсивно ведущиеся в области диа-бетологии. В этой связи обращает на себя внимание новая перспективная группа препаратов, основанная на "инкретиновом эффекте". Инкретины — это гормоны, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после приема глюкозы внутрь. Причем у здоровых людей "инкретиновый эффект" составляет от 20 до 60% постпрандиальной секреции инсулина, а у больных СД типа 2 он может быть существенно ослаблен.
Наиболее важным и хорошо изученным представителем инкретинов является глкжагоноподоб-ный пептид 1 (ГПП-1). Так, опубликованы данные экспериментальных исследований о том, что ГПП-1 увеличивает массу β-клеток, подавляя процессы апоптоза и стимулируя неогенез островковых клеток. Причем улучшение функции β-клеток поджелудочной железы подтверждалось усилением секреции инсулина в ответ на введение ГПП-1. А в клинических исследованиях у пациентов с СД типа 2, принимавших миметик инкретинов — экзенатид, обладающий активностью ГПП-1, индекс НОМА-р — показатель, характеризующий функцию р-клеток поджелудочной железы — значительно улучшился.
Известно, что только 20% ГПП-1 при внутривенном введении может достичь кровотока в ин-тактном виде. В связи с чем активно изучаются и разрабатываются аналоги длительно действующего ГПП-1, или миметики инкретинов, — препараты, которые были бы резистентны к деградации ГПП-1, имеющей место в физиологических условиях. В частности, миметики инкретинов являются новым классом лекарственных соединений, полученных, с одной стороны, для воспроизведения положительных эффектов ГПП-1 на функцию β-клеток поджелудочной железы, с другой — для преодоления фармакокинетических проблем нативного гормона, в первую очередь связанных с его очень коротким периодом жизни.
Разработка молекул, подобных по структуре и действию ГПП-1, но не подверженных деградации дипептидилпептидазой IV (ДПП-IV), привела к получению лекарственных веществ, которые могут находиться в крови в течение нескольких часов.
Наиболее изученным миметиком инкретинов является экзенатид — пептид, полученный из слюнных желез ящерицы Gila Monster и имеющий 53% соответствия с ГПП-1, что было подтверждено в исследованиях с агонистами рецепторов ГПП-1. В различных исследованиях было показано, что подкожное введение экзенатида вызывает снижение уровня глюкагона в крови, увеличение массы Р-клеток поджелудочной железы, повышение секреции инсулина, уменьшение аппетита наряду с достижением контроля гликемии. В дополнение было отмечено также восстановление 1-й фазы секреции инсулина у больных СД типа 2 на фоне подкожных инъекций экзенатида.
Таким образом, терапевтическими возможностями миметиков ГПП-1 являются:
• нормализация уровня глюкозы;
• нормализация уровня гликированного гемоглобина;
• умеренное снижение массы тела;
• регенерация β-клеток поджелудочной железы;
• усиление неогенеза β-клеток поджелудочной железы;
• замедление прогрессирования СД типа 2.
В настоящее время ведутся интенсивные исследования по изучению группы препаратов, которые ингибируют действие фермента ДПП-IV и способствуют замедлению деградации ГПП-1. Таким образом, ингибирование ДПП-IV позволит преодолеть некоторые проблемы, связанные с клиническим применением ГПП-1 и его аналогов: отсутствие пероральных форм, быстрая деградация ГПП-1. Кроме того, защита эндогенного ГПП-1 от деградации сможет увеличить его способность снижать постпрандиальную гипергликемию. Таким образом, в ближайшем будущем врачи-клиницисты получат новую возможность контроля за гликемией.
При обсуждении новых возможностей лечения пациентов с СД типа 2 мы считаем целесообразным остановиться на принципиально новом классе так называемых антисмысловых препаратов. Антисмысловые препараты разработаны для того, чтобы остановить выработку определенных белков, которые могут иметь отношение к заболеванию. Как известно, информация о синтезе молекул белков содержится в ДНК. Информация, содержащаяся в ДНК, копируется в мРНК, которая и переносит информацию внутрь клетки, обеспечивая синтез белков. Антисмысловые препараты создаются путем идентификации мРНК-мишени: выявляется ее точная последовательность или код и затем синтезируется химическая цепочка, комплементарная сегменту мРНК-мишени. Эта цепочка и является антисмы-словым препаратом, а после его связывания с определенной мРНК-мишенью синтез белка, вызывающего заболевание, блокируется. Необходимо особо отметить, что антисмысловые препараты могут создаваться для лечения широкого спектра различных заболеваний.
Известно, что один из основных дефектов, лежащих в основе развития СД типа 2, — наличие ре-зистентности к инсулину или к метаболическим эффектам инсулина. Причем неспособность организма реагировать на уровень инсулина является следствием нарушенной регуляции внутриклеточных сигнальных механизмов. В то же время нарушения передачи инсулинового сигнала часто возникают из-за генетических дефектов, которые приводят к аномальной продукции и активности специфических белков в тканях-мишенях инсулина. Известно также, что протеинтирозинфосфатаза 1β (ПТФ-lβ) является важным участником послере-цепторного каскада. Дело в том, что инсулин связывается со своим рецептором и активирует некоторые процессы, усиливающие утилизацию глюкозы в тканях. В свою очередь ПТФ-lβ дефосфори-лирует тирозин и отрицательно влияет на передачу сигнала через инсулиновый рецептор и ключевые белки, такие как субстраты инсулинового рецептора 1 и 2.
Разработка низкомолекулярных ингибиторов ПТФ-lp вызвала большой интерес, и в этом направлении работают многие фармацевтические компании.
В настоящее время очень небольшое число соединений, которые реально влияют на чувствительность тканей к инсулину, используется на практике или находится в процессе разработки. Согласно результатам доклинических и клинических исследований, антисмысловой препарат ISIS 113715 может существенно превзойти имеющиеся в настоящее время препараты для лечения диабета. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что ISIS 113715 не вызывает увеличения массы тела и потенциально может использоваться для лечения ожирения — это два очень значимых преимущества перед другими препаратами, имеющимися на сегодняшний день. Таким образом, соединения, которые могут избирательно восстанавливать дефектную функцию гена и корригировать регуляцию ключевых сигнальных молекул, а также способны устранять дефекты передачи сигнала, следует отнести к перспективным средствам лечения СД типа 2, так как они будут повышать чувствительность тканей к инсулину.
Мы рассмотрели только некоторые перспективные направления и препараты, проходящие клинические испытания у нас в стране. В то же время существует целый ряд других возможностей, которые разрабатываются, и в скором времени у нас также будет возможность с ними ознакомиться. В частности, заместительная терапия амилином и его аналогами, применение лептина и лептиноподобных веществ, заместительная терапия адипонектном и его аналогами, использование антагонистов резистина, антагонистов α-фактора некроза опухоли, антагонистов глюкагона, супрессоров свободных жирных кислот, антагонистов нейропептида у, ингибиторов гликирования — новая перспектива для больных СД типа 2.
С учетом крайне тесной взаимосвязи ожирения и СД типа 2 определенная перспектива также существует у препаратов, позволяющих контролировать массу тела путем подавления всасывания жира, стимуляции процессов, связанных с расходованием энергии (β3-агонисты), а также регуляции деятельности центров аппетита и насыщения, причем и на уровне ЦНС, и на уровне желудочно-кишечного тракта.
Хорошо известно, что вылечить СД типа 2 невозможно, но болезнью можно управлять, и больные могут жить полноценной жизнью, многие годы сохраняя трудоспособность и хорошее самочувствие. Главными целями лечения данного заболевания являются достижение хорошего контроля метаболизма, в частности устранение симптомов гипергликемии и дислипидемии, обеспечение целевых уровней АД, предупреждение развития острых и поздних сосудистых осложнений.
В заключение необходимо указать на некоторые аспекты организации помощи больным СД, так как для достижения существенных успехов в лечении необходимо сократить пропасть между работой научных коллективов и реальным положением дел в практическом здравоохранении. В этой связи наряду с перспективными научно-клиническими стратегиями следует разрабатывать и внедрять в практику абсолютно необходимые для наших пациентов программы:
• своевременное установление диагноза;
• профессиональное обучение медицинских работников и создание у них должной мотивации;
• стартовое обучение больных;
• обучение больных в течение жизни;
• интенсивное, пожизненное консультирование по вопросам диетотерапии;
• создание лекарственных препаратов и приборов для самоконтроля;
• развитие клинических служб;
• помощь и поддержка членов семьи;
• участие общества;
• активное участие страховых компаний.
Только общими усилиями можно добиться повышения уровня оказания помощи больным СД и качества их жизни. Многое уже сделано, но еще больше предстоит сделать.

© "ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ". Научно-практический журнал. Том 77